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Introducción:
RANIDO es un ensayo clínico extendido hasta la atención primaria de salud con el objetivo de evaluar la eficacia de los productos biotecnológicos cubanos Racotumomab y Nimotuzumab para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas.
Objetivo:
caracterizar clínico-oncológicamente a los pacientes incluidos en el ensayo clínico RANIDO tratados con Racotumomab y Nimotuzumab en Pinar del Río entre enero de 2013 y enero de 2018.
Métodos:
estudio observacional, descriptivo y de corte transversal en el Policlínico Universitario “Raúl Sánchez Rodríguez” entre 2013 y 2018. El universo lo constituyeron 33 pacientes, trabajándose con la totalidad. La información fue extraída de las historias clínicas. Se emplearon métodos de estadística descriptiva.
Resultados:
el 63,6 % de los pacientes fueron del sexo masculino. Predominó el grupo etario de 60 a 69 años (57,6 %). El adenocarcinoma (54,5 %) fue el tipo histopatológico predominante. El estadio IIIB fue el más frecuente al diagnóstico (54,5 %); la enfermedad en progresión constituyó la respuesta al tratamiento oncoespecífico usual (48,5 %). La mayoría de los pacientes sobrevivieron entre 12 y 17 meses (42,4 %); la media de supervivencia global fue de 18,6 meses.
Conclusiones:
Se encontró mayor número de adultos pasados la sexta década de vida y del sexo masculino; afectados en mayor porciento por el carcinoma epidermoide y detectados en estadíos avanzados de la enfermedad. Con la inmunoterapia se obtuvieron resultados favorables en el tratamiento de los pacientes con estadios avanzados de la enfermedad, lo que se tradujo en un aumento de su supervivencia.
Introduction:
RANIDO is a clinical trial extended to primary health care with the objective of assessing the efficiency of Cuban biotechnology products Racotumomab and Nimotuzumab for the treatment of non-small cell lung cancer.
Objective:
to characterize the patients from the clinical and oncological assessments included in the RANIDO clinical trial treated with Racotumomab and Nimotuzumab in Pinar del Río between January 2013 and January 2018.
Methods:
observational, descriptive and cross-sectional study carried out at Raúl Sánchez Rodríguez University Polyclinic between 2013 and 2018. The target group comprised 33 patients, working with the totality of them. The information was collected from the clinical records. Descriptive statistical methods were applied.
Results:
male patients prevailed (63,6 %). The age group from 60 to 69 years old predominated (57,6 %). Adenocarcinoma (54,5 %) was the predominant histopathological type. Stage IIIB was the most frequent at diagnosis (54,5 %); the disease in progression was the response to the standard oncological treatment (48.5 %). Most patients survived between 12-17 months (42,4%); the overall survival rate was 18,6 months.
Conclusions:
a greater number of adults were found after the sixth decade of life and of the male sex; who were affected in greater percentage by epidermoid carcinoma and detected in advanced stages of the disease. With the immunotherapy, favorable results were obtained in the treatment of patients with advanced stages of the disease, which turned into an increase in their survival.
- Neoplasias Pulmonares;
- Carcinoma de Pulmón de Células no Pequeñas;
- Ensayo Clínico.
- Lung Neoplasms;
- Carcinoma, Non-Small-Cell Lung;
- Clinical Trial.
INTRODUCCIÓN
Existen diversos tipos de neoplasias relacionadas con el sistema respiratorio (traqueales, bronquiales, pulmonares, pleurales, mediastínicas y de la pared torácica), con mayor o menor malignidad. Entre ellas, por su mayor frecuencia (más del 90 %) y su morbilidad y mortalidad, se destaca el carcinoma broncogénico. Bajo este nombre se incluyen los tumores broncopulmonares malignos, de tipo escamoso y microcítico, el adenocarcinoma y el carcinoma de células grandes y sus variantes, fundamentalmente; se denomina también, y de forma genérica, cáncer de pulmón 1 .
Existe una clasificación histopatológica de los tumores epiteliales malignos que los divide en dos grupos: cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón de células no pequeñas o no microcítico. Cada uno de estos grupos presenta con un comportamiento biológico y evolución distinta. La variedad no microcítica se divide en diferentes formas histológicas, resultando las más habituales en orden de frecuencia el adenocarcinoma (20-45 %), el carcinoma epidermoide (25-40 %), y el carcinoma de células grandes (15-20 %). Cada año se diagnostican a nivel mundial más de 1,3 millones de casos nuevos de cáncer de células no pequeñas, constituyen el 85 % de los tumores malignos de pulmón. Se espera para el 2025 un incremento de hasta 1,8 millones de casos 2 .
En Cuba en el año 2019 la enfermedad maligna de pulmón constituyó la neoplasia más letal entre todas las localizaciones para ambos sexos, siendo responsable de 3 406 y 2 220 muertes para una tasa de 61 y 39,4 por cada 100 000 habitantes en hombres y mujeres respectivamente. Asimismo, el cáncer, en cualquiera de sus localizaciones, fue la segunda causa de muerte en Cuba con 25 035 defunciones, solo por detrás de las enfermedades cardiovasculares. En Pinar del Río, el comportamiento es similar, atribuyéndose al cáncer un total de 1 304 fallecimientos por esta causa 3 .
La elevada letalidad puede estar relacionada a que menos de un tercio de los pacientes se diagnostican en estadios precoces (I y II), donde es posible realizar la resección quirúrgica con una sobrevida a los cinco años, que oscila entre 50 y 80 %. En contraste, solamente del 10 al 20 %, de los enfermos que se presentan al diagnóstico en etapa III o IV sobreviven más de un año. La cirugía se ha mantenido como el único tratamiento que puede lograr sobrevida en etapas tempranas 4 .
A raíz de esta situación surgió la inmunoterapia cuyo beneficio principal en el tratamiento del cáncer, es la posibilidad de dirigir el ataque del sistema inmunitario hacia las células tumorales del propio individuo. Esta especificidad la hace más efectiva y probablemente menos tóxica que otros agentes terapéuticos empleados hasta el momento 5 .
Las investigaciones en este campo estás sustentadas en el desarrollo de ensayos clínicos con nuevas sustancias, como anticuerpos y vacunas. Un papel preponderante en este aspecto ha jugado el Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos (CENCEC), creado en el año 1991, luego de la aprobación ese mismo año de la Resolución 178 del MINSAP que permitió el desarrollo de los ensayos clínicos en humanos. Dicha organización, especializada en el diseño y conducción de ensayos clínicos, marcó un hito en el desarrollo de las investigaciones clínicas en Cuba.
Años más tarde, en el 2007, se crea el Registro Público de Ensayos Clínicos de Cuba, el cual constituye el primer registro primario de América Latina, el Caribe y el mundo, validado por la Organización Mundial de la Salud (OMS). En él deben registrarse todos los ensayos clínicos que se conduzcan en el territorio nacional. Desde su inicio y hasta noviembre del 2015, se han puesto en marcha oficialmente un total de 195 ensayos clínicos conducidos en el territorio nacional. De ellos, solo 13 (6,6 %) han contado con la participación de centros de la APS, lo que puede considerarse un porcentaje muy bajo. Esta situación es similar a lo que acontece en el ámbito internacional en relación con la limitada proporción de ensayos realizados en este contexto.
Las investigaciones encaminadas a la búsqueda de nuevos fármacos para el tratamiento de tumores malignos, constituyen un área de investigación prioritaria. El primer ensayo que se registra en el campo oncológico en Cuba, desarrollado con la participación de instituciones de la APS, data del año 2009. Se trata de un ensayo Fase IV promovido por el Centro de Inmunología Molecular (CIM), para la evaluación de la seguridad de la vacuna terapéutica con EGF humano recombinante (CIMAvax-EGF®) en pacientes con tumor de pulmón de células no pequeñas en estadios avanzados 6 .
Con este antecedente, hoy en día está en ejecución el ensayo clínico RANIDO. Su objetivo es evaluar la seguridad y tolerancia de los productos biotecnológicos cubanos Racotumomab y Nimotuzumab en comparación al Docetaxel, para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas luego de la primera línea de tratamiento oncoespecífico. Se trata de un ensayo multicéntrico, aleatorizado, estratificado, abierto y comparado que se desarrolla en toda Cuba; e incluso en otros países como Argentina, Brasil, Indonesia, Filipinas, Singapur, Tailandia y Uruguay. Actualmente se encuentra en fase III y constituye el mayor ensayo clínico en desarrollo en el país también extendido hasta la APS.
El Racotumomab (1E10/hidróxido de alúmina), desarrollado por el CIM, es una vacuna que contiene un anticuerpo anti-idiotipo monoclonal sensibiliza al sistema inmune contra antígenos expresados en melanomas y carcinomas de mama y pulmón, mostrando un efecto antitumoral, tanto en animales de experimentación como en los ensayos clínicos efectuados en diferentes localizaciones, incluida el cáncer de pulmón de células no pequeñas 7 .
El anticuerpo monoclonal Nimotuzumab es uno de los cuatro anticuerpos antagonistas del Factor de crecimiento epidérmico que se evalúan, a nivel mundial, en ensayos clínicos; es un anticuerpo humanizado bloqueador del receptor del factor de crecimiento epidérmico, producido en el CIM. Hasta la fecha se ha evaluado en ensayos clínicos terapéuticos para pacientes con cáncer avanzado de cabeza y cuello, gliomas de alto grado de malignidad, cáncer de esófago, cáncer de páncreas, cáncer cérvicouterino y cáncer de pulmón 8 .
La limitación en las posibilidades de tratamiento para el cáncer de pulmón en estadios avanzados obliga a un continuo esfuerzo de conocimiento e investigación para avanzar en la estrategia terapéutica; por lo que, en el contexto del desarrollo de los ensayos clínicos en Cuba, se impone la necesidad dar a conocer los resultados obtenidos por el equipo de investigación del Policlínico Universitario “Raúl Sánchez Rodríguez” durante la aplicación de los productos antes mencionados. Teniendo en cuenta lo antes planteado, los autores de la presente investigación se proponen como objetivo caracterizar clínico-oncológicamente a los pacientes incluidos en el Ensayo Clínico RANIDO tratados con Racotumomab y Nimotuzumab en Pinar del Río entre enero de 2013 y enero de 2018.
MÉTODOS
Se realizó un estudio observacional, descriptivo de corte transversal en el Policlínico Universitario “Raúl Sánchez Rodríguez” de Pinar del Río en el período comprendido entre enero de 2013 y enero de 2018. El universo estuvo constituido por 33 pacientes, escogidos atendiendo a los criterios de selección establecidos, trabajándose con la totalidad.
Se incluyeron los pacientes que forman parte del ensayo clínico RANIDO y se encuentren recibiendo inmunoterapia con Racotumomab o Nimotuzumab. Además, se excluyeron aquellos que presentaron su solicitud de abandonar el ensayo clínico y los casos en que hubo pérdida de su seguimiento y desconocimiento de su evolución durante dos o más meses.
Los datos fueron extraídos de las historias clínicas de cada paciente, los cuales permitieron dar salida a las siguientes variables estudiadas: edad, sexo, tipo histológico de tumor, estadio clínico al momento del diagnóstico y supervivencia global.
Para el análisis de la información se utilizaron métodos de la estadística descriptiva como el cálculo de frecuencias absolutas, porcientos como medida de resumen para datos cualitativos y cuantitativos, además del cálculo de la media como medida de tendencia central para datos cuantitativos. Se confeccionó y elaboró una base de datos para facilitar el procesamiento de la información.
En la investigación realizada, los datos obtenidos se utilizarán con fines estrictamente científicos. En esta investigación se siguieron los principios y recomendaciones para los médicos en la investigación biomédica en seres humanos adoptados por la 18 Asamblea Médica Mundial de Helsinki en 1964 y por último ratificada en la 41 Asamblea Mundial celebrada en Hong Kong en 1991. Se obtuvo la autorización del comité de ética y consejo científico de la institución. Se siguieron los principios de la bioética.
RESULTADOS
Se encontró predominio del sexo masculino (63,6 %) y de los pacientes comprendidos entre los 60-69 años de edad (57,6 %). Se obtuvo una edad promedio de 63,7 ± 7,38 años.
En relación con el tipo histológico del tumor, predominó el adenocarcinoma con un 54,5 % de los pacientes; seguido del carcinoma epidermoide, 33,3 % y el carcinoma de células grandes fue el menos encontrado (12,1 %) (figura 1).
Fuente: historia clínica individual
En cuanto al estadío, puede constatarse que fueron más frecuentes los casos diagnosticados en etapa IIIB (54,5 %), aunque la diferencia no es amplia en relación con la cantidad de diagnósticos realizados en estadio IV (45,5 %).
Luego de la primea línea de tratamiento oncoespecífico (radio y/o quimioterapia) el 48,5 % de los pacientes presentaron su enfermedad en progresión. Cabe destacar que el 3 % logró alcanzar una respuesta completa con esta variante terapéutica (tabla 1).
| Evolución radiológica | No. | % |
| Respuesta parcial | 6 | 18,2 |
| Respuesta completa | 1 | 3 |
| Enfermedad estable | 10 | 30,3 |
| Enfermedad en progresión | 16 | 48,5 |
Fuente: historia clínica individual
Al analizar la supervivencia global, el 42,4 % los pacientes lograron una sobrevida entre 12 y 17 meses. La supervivencia media fue de 18,6 ± 10,7, con una supervivencia media de 20,1 ± 10,5 en pacientes tratados con Racotumomab y de 14,3 ± 9,9 en los tratados con Nimotuzumab.
En cuanto a la casuística (figura 2) se observó que solo uno de los pacientes no logró superar los 6 meses de vida luego de comenzar el tratamiento. El año de supervivencia fue alcanzado por 25 pacientes en total (75,8 %) y a partir de aquí comenzó un descenso evidente en la sobrevida de los pacientes, más marcado para el grupo tratado con Nimotuzumab.
DISCUSIÓN
Resultados similares a los del presente estudio alcanzaron Lima Guerra y col. 9 donde de un total de 57 pacientes, el 26,3 % fueron féminas y el 73,7 % hombres; con edades comprendidas entre 34 y 83 años, para una edad promedio de 62,2 años y predominio del grupo de edades entre 60 y 69 años.
Díaz Garrido y col. 10 desarrollaron un estudio en el que, del total de 61 individuos incluidos, el 70,5 % eran del sexo masculino. Respecto a la distribución de los sujetos según grupos de edad, predominaron aquéllos con edad entre 60 y 69 años, lo que coincide con lo obtenido en esta investigación.
A medida que aumenta la edad se incrementa el riesgo de padecer cáncer de pulmón. Esto puede deberse a la pérdida de las capacidades regenerativas celulares, que dan paso al crecimiento anómalo de células, y de ahí al cáncer. De igual medida, la exposición a sustancias químicas carcinógenas como las que emite el tabaco, la aparición de enfermedades pulmonares crónicas que conllevan a la aparición de fibrosis pulmonar con la consecuente metaplasia escamosa. Todo esto además, se asocia a las características genéticas y susceptibilidad del huésped 11 .
Existen tres variedades de cáncer de pulmón de células no pequeñas: el carcinoma escamoso, el carcinoma de células grandes y el adenocarcinoma. El adenocarcinoma es la forma más frecuente de cáncer de pulmón entre las mujeres y otras personas que no fuman; debido a que tienen menos relación con el tabaco en comparación a los carcinomas epidermoides (75 % Vs 98 % son fumadores) 12 .
Respecto a esto, los resultados del presente estudio coincidieron con los de la investigación realizada por Hernández Celorio 13 en el Hospital General Docente "Abel Santamaría Cuadrado" de la provincia Pinar del Río en la cual predominó el adenocarcinoma, seguido del carcinoma epidermoide.
Sin embargo, Abreu Rivera y col. 14 mostraron en su estudio que el tipo de tumor más frecuentemente detectado fue el carcinoma epidermoide, seguido del carcinoma de células grandes y por último el adenocarcinoma. Lo anterior expuesto difiere de lo obtenido en esta serie.
Según la clasificación TMN, la mayor parte de los pacientes estudiados se encontraron en estadio IIIB. Este resultado no concuerda con el obtenido por Díaz Toledo y col. 15 cuya investigación mostró que el 55,5 % de sus pacientes presentaban el tumor en estadio IV. Resultados similares exhibió el estudio de Cáceres Lavernia y col. 16 en el cual predominó el estadio IV (65,4 %) y IIIB (18,3 %).
Para poder ser incluidos en RAINDO, una condición es presentar la enfermedad en estadio (IIIB o IV) avanzado al momento del diagnóstico. Sin embargo, cabe destacar que todos estos ensayos tienen en común que la inmensa mayoría de los pacientes son diagnosticados en estadios avanzados de la enfermedad.
Atendiendo a la evolución radiológica luego del tratamiento oncoespecífico (quimioradiación) se coincidió con lo reportado por Romero Moratalla y col. 17 ; quienes obtuvieron que el 44,11 % de sus pacientes presentaban enfermedad en progresión posterior a la radioterapia y quimioterapia.
Por otra parte, la investigación desarrollada por Díaz Toledo y col. 15 mostró que la mayoría de los pacientes (33,3 % y 43,3 % de los pacientes con estadio del tumor de IIIB y IV respectivamente) presentaron signos radiológicos de enfermedad estable al concluir la primera línea de tratamiento oncoespecífico.
La expectativa de vida de los pacientes con cáncer de pulmón es pobre. Se estima que cuando la enfermedad es resecable (estadio I) el 80 % de los pacientes alcanzan una supervivencia de 5 años 13 .
De forma muy diferente se comporta la media de supervivencia cuando el diagnóstico se realiza en estadios avanzados (III y IV), la cual es de aproximadamente 11 meses después del diagnóstico; aún en aquellos pacientes que reciben todas las líneas de terapia oncoespecíficas convencionales disponibles. Algunos estudios estiman que la supervivencia global a los 5 años en Estados Unidos es 14 % y en Europa del 8 % 1 .
En una investigación desarrollada por Lima Guerra y col. 9 en pacientes con carcinoma pulmonar de células no pequeñas aptos para tratamiento quirúrgico obtuvo una supervivencia a los 3 años del 69,4 % y a los 5 años de un 57,1 %, con una media de 47,8 meses. En este mismo estudio, se comportó de forma muy diferente la supervivencia en los pacientes no operados donde no hubo sobrevivientes al culminar los 5 años, a pesar de que el 75 % se encontraba en estadio clínico IB.
Romero Moratalla y col. 17 ) realizaron una investigación en la que 29 pacientes (de un total de 36) diagnosticados con cáncer de pulmón no microcítico en etapas avanzadas presentaron una media de supervivencia que no llegó al año (240,83 días) luego de recibir tratamiento con quimioterapia.
Estos datos son superados considerablemente por los obtenidos en la presente serie, lo que prueba la eficacia del tratamiento inmunoterapéutico para el aumento del tiempo de sobrevida de los pacientes tratados y de igual forma resalta el impacto positivo de beneficio social que tienen los productos biotecnológicos cubanos Racotumomab y Nimotuzumab.
CONCLUSIONES
Se encontró incluido en el estudio RANIDO mayor número de adultos pasados la sexta década de vida y del sexo masculino; afectados en mayor porciento por el carcinoma epidermoide y detectados en estadíos avanzados de la enfermedad. Con la inmunoterapia se obtuvieron resultados favorables en el tratamiento de los pacientes con estadios avanzados de la enfermedad, lo que se tradujo en un aumento de su supervivencia.
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1
CONFLICTO DE INTERESES: Los autores declaran que no existen conflicto de intereses.
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2
CONTRIBUCIÓN DE LOS AUTORES: CABG y ALDR participaron en la concepción y diseño de la investigación. CABG, ALDR y LEVR participaron en la recolección, análisis e interpretación de los datos. RDHG y MEGV participaron en la búsqueda y descarga de la bibliografía. CABG y MEGV participaron en la redacción del manuscrito. Todos los autores participaron en la revisión y aprobación del artículo y su versión final.
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3
FINANCIACIÓN: Los autores declaran que no recibieron financiación para el desarrollo del presente artículo.
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4
Citar como: Blanco-Gómez CA, Delgado-Reyes AL, Valdés-Rocubert LE, Hernández-Godínez RD, Gómez-Vázquez ME. Estado clínico-oncológico de pacientes incluidos en el ensayo clínico RANIDO tratados con Racotumomab o Nimotuzumab. Univ Méd Pinareña [Internet]. 2020 [citado: Fecha de Acceso]; 16(3):e503. Disponible en: http://www.revgaleno.sld.cu/index.php/ump/article/view/503
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- » Recibido: 30/04/2020
- » Aceptado: 22/05/2020
- » Publicado: 05/06/2020
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